文獻分享 | ACS Nano（IF 16）基于mRNA的疫苗通過體內(nèi)樹突狀細胞重編程和選擇性細胞毒性T淋巴細胞調(diào)控增強抗腫瘤免疫

更新時間：2026-01-20 | 點擊率：151

　　2025年10月28日，上海交通大學章雪晴團隊與新澤西理工學院許曉陽團隊在期刊《ACS Nano》上發(fā)表題為" mRNA-Based Vaccination Drives in Vivo Dendritic Cell Reprogramming and Selective Cytotoxic T Lymphocyte Modulation for Enhanced Antitumor Immunity "的研究論文。

　　借助艾特森MPE-L2型微流控制備儀，研究團隊成功開發(fā)了一種“疫苗啟動選擇性T細胞調(diào)控(VISIT)”平臺。首先通過艾特森微流控制備儀制備mRNA-LNP脂質(zhì)納米顆粒，將編碼腫瘤抗原以及膜結(jié)合型IL?15/IL?15Rα復合物(bIL?15，為IL?15的生物活性形式)的mRNA選擇性遞送至脾臟DC。系統(tǒng)給藥后，VISIT平臺成功實現(xiàn)DC的體內(nèi)重編程，使其同步在細胞表面呈現(xiàn)抗原/MHC?I復合物與bIL?15。

研究背景

　　抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)是抗腫瘤免疫的核心，但高效抗原呈遞策略缺乏、抗原特異性CD8+T細胞活化與擴增不足，制約了腫瘤免疫治療發(fā)展。傳統(tǒng)的樹突狀細胞(DC)體外疫苗和過繼性T細胞療法存在產(chǎn)量低、半衰期短、制備復雜且成本高的缺陷；而IL-15雖能促進T細胞存活增殖，但其全身給藥會引發(fā)非特異性免疫激活，存在脫靶副作用。因此，亟需開發(fā)可在體內(nèi)靶向重編程DC、同步呈遞腫瘤抗原與IL-15的策略，以精準激活抗原特異性CTLs。

1.疫苗介導的選擇性T細胞調(diào)控（VISIT）平臺

圖例1：疫苗介導的選擇性T細胞調(diào)控(VISIT)平臺

　　? mRNA-LNP制備過程:

圖例2：mRNA-LNP制備過程

2. mRNA-LNP疫苗的設計與表征

　　研究團隊成功合成可生物降解的脂質(zhì)te-AA3-Dlin，以此為基礎通過微流控技術制備mRNA-LNP，平均粒徑～110nm、表面電位近中性(-4 mV)、mRNA包封率90%，血清中24h穩(wěn)定且抗RNase A降解，對BMDC無毒性。

　　該mRNA-LNP經(jīng)靜脈注射后>96%熒光信號富集于脾臟，主要轉(zhuǎn)染脾臟 DC(~33% DC表達EGFP)，究其原因在于te- AA3-Dlin LNP表面吸附的結(jié)構(gòu)蛋白-1(talin-1)DC 整合素受體，且ApoE占比低以避肝靶向。

圖例3：mRNA-LNP疫苗的設計與表征

3. 疫苗體內(nèi)誘導抗原特異性免疫應答的驗證

　　對C57BL/6J小鼠進行三次免疫后，mOVA-LNP和mOVA/bIL15-LNP 組脾臟中 SIINFEKL-H-2Kb+DC占比顯著升高(為PBS組的2.8-3.0 倍)，且 mOVA/bIL15-LNP組可誘導更高比例的抗原特異性CD8+T 細胞(tetramer+CD8+T細胞占比為 mOVA-LNP 組的2倍)，同時促進效應記憶性CD8+T細胞(TEM)分化、提升OVA特異性IgG抗體滴度。

圖例4：mOVA/bIL15-LNP體內(nèi)促進DC活化、抗原呈遞及抗原特異性免疫應答

4. 疫苗體內(nèi)抗腫瘤療效驗證-預防性模型

　　在MC38-OVA結(jié)腸癌模型中，mOVA/bIL15-LNP免疫可實現(xiàn)腫瘤緩解，且100天后再次挑戰(zhàn)腫瘤，所有免疫小鼠仍無復發(fā)，表明強大的記憶性T細胞儲備已建立。對非OVA表達的MC38腫瘤也有一定抑制效果(25%無瘤)，證實其可誘導長效抗原特異性免疫記憶。

圖例5：mOVA/bIL15-LNP 預防性免疫及腫瘤再攻擊保護效果

5.疫苗體內(nèi)抗腫瘤療效驗證-治療性模型

　　在已建立的MC38-OVA腫瘤模型中，靜脈注射mOVA/bIL15-LNP的抑瘤效果優(yōu)于肌內(nèi)注射，可使腫瘤重量降低89.6%，并顯著延長小鼠中位生存期；在B16F10黑色素瘤模型中，靶向TRP2抗原的 mTRP2/bIL15-LNP可顯著提升腫瘤組織中CD8+T細胞浸潤、降低 Treg比例，同時上調(diào)IL-6、TNF-α、IFN-γ等促炎因子水平，延緩腫瘤進展并延長生存期。