2025年08月30日，上海交通大學(xué)章雪晴團(tuán)隊(duì)與新澤西理工學(xué)院許曉陽(yáng)團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表題為" Modulating tumor collagen fiber alignment for enhanced lung cancer immunotherapy via inhaled RNA "的研究論文。
在該研究中，借助艾特森MPE-L2型微流控制備儀，研發(fā)團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種吸入式RNA納米顆粒，通過(guò)局部遞送mRNA和siRNA，同步破壞膠原結(jié)構(gòu)并阻斷免疫抑制，為增強(qiáng)肺癌免疫治療提供了新策略。
研究背景
肺癌免疫治療的臨床效果受限于腫瘤微環(huán)境(TME)的雙重阻礙：一是細(xì)胞外基質(zhì)中致密排列的膠原纖維形成物理屏障，排斥腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞；二是PD-1/PD-L1通路介導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境，削弱免疫細(xì)胞功能。同時(shí)，傳統(tǒng)給藥方式肺靶向性不足，導(dǎo)致藥物在肺部富集度低、全身安全性風(fēng)險(xiǎn)高，進(jìn)一步制約了治療效能。
1. mscFv/siPD-L1@LNP納米粒作用機(jī)制
研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種可吸入的脂質(zhì)納米顆粒(LNP)，同時(shí)攜帶兩種RNA：
?mRNA：編碼抗盤狀結(jié)構(gòu)域受體1(DDR1，一種受體酪氨酸激酶)的單鏈抗體(scFv)，用于阻斷膠原纖維排列；
?siRNA：靶向PD-L1，抑制其表達(dá)，解除免疫抑制。
通過(guò)霧化吸入方式，LNP可直接富集在肺部，被腫瘤細(xì)胞攝取后分別表達(dá)scFv和沉默PD-L1，實(shí)現(xiàn)“雙管齊下”的TME重塑。
圖例1：mscFv/siPD-L1@LNP納米粒作用機(jī)制圖
2. mscFv/siPD-L1@LNP制備工藝條件
圖例2：mscFv/siPD-L1@LNP制備工藝條件
3. mscFv/siPD-L1@LNP的理化性質(zhì)及藥物遞送效率
首先，mscFv/siPD-L1@LNP在物化前后其物理性質(zhì)、細(xì)胞攝取、基因遞送與沉默效率均保持穩(wěn)定，且在細(xì)胞和體內(nèi)均能高效遞送藥物，抗DDR1 scFv可在肺部持續(xù)表達(dá)并對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒性。
圖例3：mscFv/siPD-L1@LNP的理化性質(zhì)及藥物遞送效率
4. 體外抗腫瘤效果驗(yàn)證
接著，通過(guò)體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，證明mscFv/siPD-L1@LNP能顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞細(xì)胞因子分泌，提升體外抗腫瘤活性。
圖例4：體外抗腫瘤效果驗(yàn)證
5.mscFv對(duì)膠原纖維及免疫浸潤(rùn)的調(diào)控
然后，聚焦于mscFv的單獨(dú)作用，證明其可重構(gòu)膠原纖維排列、降低腫瘤硬度，且能劑量依賴性促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤微環(huán)境。
圖例5：mscFv對(duì)膠原纖維及免疫浸潤(rùn)的調(diào)控
6. 原位肺癌模型中的治療效果
隨后，在原位肺癌小鼠模型中，證明吸入該LNP可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)、減輕腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)小鼠生存期，且能重塑膠原纖維結(jié)構(gòu)、沉默PD-L1表達(dá)。
圖例6：原位肺癌模型中的治療效果
7. 原位肺癌模型的TME重塑效果
再者，深入分析原位腫瘤模型的TME變化，證明該療法可增加CD8+T細(xì)胞比例及功能，減少免疫抑制細(xì)胞，上調(diào)促炎因子、下調(diào)抑炎因子，實(shí)現(xiàn)TME的雙重重塑。
圖例7：原位肺癌模型的TME重塑效果
8. 乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型中的治療效果
最后，在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型中，證明該吸入式療法同樣能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、減少轉(zhuǎn)移灶數(shù)量，延長(zhǎng)生存期，且通過(guò)調(diào)控TME中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)揮作用。
圖例8：乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型中的治療效果
知識(shí)分享：研究亮點(diǎn)
1 作者成功開發(fā)創(chuàng)新的吸入式脂質(zhì)納米顆粒(LNP)遞送平臺(tái)，可同步將編碼抗DDR1單鏈可變片段(scFv)的mRNA與靶向PD-L1的小干擾RNA(siPD-L1)遞送至肺癌細(xì)胞。
2 該平臺(tái)通過(guò)抗DDR1 scFv破壞腫瘤膠原纖維排列、降低腫瘤硬度以瓦解物理屏障，同時(shí)借助siPD-L1敲低PD-L1逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，雙重作用下有效促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)并恢復(fù)其功能，在肺癌原位及轉(zhuǎn)移小鼠模型中顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)小鼠生存期。
3 該研究為解決實(shí)體瘤免疫治療中免疫排斥與免疫抑制難題提供了高效、低毒的局部聯(lián)合治療方案，為提升實(shí)體瘤免疫治療效果提供新方向。
參考文獻(xiàn)：
Nature Communications (IF 15.7) Pub Date:2025-08-30，DOI:10.1038/s41467-025-63415-0.
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